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A LIRE: Combien de temps avant que le variant brésilien ne submerge la France si rien ne change dans notre politique sanitaire ?

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Après le variant « anglais » arrivé en France ce début d’année, le variant « brésilien » va lui aussi menacer notre pays. Et surprise, il semble encore plus virulent que le variant précédent. 

Claude-Alexandre Gustave Atlantico. 13 avril 2021

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Atlantico.fr : À Manaus, au Brésil, l’épidémie de Covid-19 s’est fortement aggravée en raison de l’apparition d’un nouveau variant plus virulent qui présente de nombreuses mutations inquiétantes. Aujourd’hui, ce variant semble déjà se propager au-delà des frontières du géant sud-américain, en Ontario et en Colombie-Britannique et même à côté de nos frontières. Ce variant représente déjà 7 % des cas positifs aux Pays-Bas et cela augmente de 60 % par semaine. De la même manière que le variant « anglais » s’est propagé rapidement en France, en début d’année, cette souche va-t-elle représenter la plupart de nos contaminations ? Quels sont les éléments qui nous apprennent cela ? 

Claude-Alexandre Gustave : Tout d’abord il convient de rappeler que les données de surveillance génomique sont très lacunaires. L’OMS estime que seuls 10% des infections sont effectivement détectées au niveau mondial. En France, depuis le début de la pandémie et jusqu’au 22 mars 2021, 4 289 338 infections par SARS-CoV-2 ont été recensées. D’après la nouvelle étude publiée par l’Institut Pasteur et l’Inserm (https://www.pasteur.fr/fr/espace-presse/documents-presse/mise-jour-estimations-proportion-population-ayant-ete-infectee-sars-cov-2), 20,5% de la population française, soit 13 747 300 personnes, ont été infectés durant la même période. Le nombre d’infections recensés et les taux d’incidence que nous suivons, ne représentent donc que 37% de l’ampleur réelle de l’épidémie. Parmi ces infections identifiées, le France séquence 3 échantillons sur 1000 (https://covidcg.org/?tab=global_sequencing) pour identifier les variants viraux. Nous ne suivons donc que la partie émergée de l’iceberg épidémique.

Quand un de ces variants est repéré, caractérisé, suivi… Cela signifie qu’il est déjà largement répandu dans la population au point d’atteindre le seuil de détection dans cette partie émergée de l’iceberg ! Les données de diffusion des variants sous surveillance souffrent donc de biais et lacunes liées à cette faible visibilité sur la diversité et ampleur réelles de l’épidémie. Avec cette limitation à l’esprit, nous pouvons évoquer les données de surveillance génomique fournies par Santé Publique France, sous la forme des « enquêtes flash », publiées dans le bulletin épidémiologique hebdomadaire, et dans lesquelles les variants sont formellement identifiés. La plus récente date du 16 mars 2021 (https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-et-infections-respiratoires/infection-a-coronavirus/documents/bulletin-national/covid-19-point-epidemiologique-du-1er-avril-2021) et montre que le variant brésilien P.1 (appelé 20J/501Y.V3) voit sa proportion rester à un niveau faible de 0,4% en France métropolitaine.

Il faut cependant rester prudent sur cette donnée car bien que sa proportion reste faible (<1% des génomes séquencés), elle s’applique à un nombre croissant d’infections. Cela signifie que ce variant infecte donc de plus en plus de citoyens. Cette progression est visible à partir des résultats des « enquêtes flash » :À LIRE AUSSIVariant brésilien : cet autre (et tragique) échec qui nous pend au nez ?

  • variant brésilien = 0,4% des génomes séquencés, avec 209 839 infections recensées sur la même semaine ;
  • Le variant brésilien représentait donc 840 cas recensés, soit environ 2269 cas survenus sur cette même semaine (suggérant une forte accélération qu’il faudra surveiller de près).

On peut également remarquer que contrairement aux souches « historiques » dont les proportions reculent, celles des variants brésilien (20J/501Y.V3) ou sud-africain (20H/501Y.V2) restent stables face à l’expansion explosive du variant britannique (20I/501Y.V1). Ceci traduit une diffusion relative qui maintient sa vitesse malgré la présence du variant britannique. La proportion encore faible des variants brésilien ou sud-africain, tient plutôt au faible nombre d’importations des premiers cas par rapport à l’afflux massif de variant britannique du fait des relations très étroites avec le Royaume-Uni ou nos voisins européens où ce variant circulait activement.

La situation exactement inverse est observée en Guyane, où le variant britannique est littéralement écrasé par la diffusion massive du variant brésilien importé fréquemment depuis le Brésil voisin. Le bulletin épidémiologique régional de Guyane publié le 8 avril 2021 (https://www.santepubliquefrance.fr/regions/guyane/documents/bulletin-regional/2021/covid-19-point-epidemiologique-en-guyane-du-8-avril-2021) montre que le variant brésilien a vu sa proportion passer de <1% à 81% en seulement 8 semaines !

Cette constatation est en accord avec les données épidémiologiques brésiliennes publiées récemment et montrant une transmissibilité très fortement accrue, ainsi qu’une association de ce variant à des réinfections plus fréquentes :

  • Transmissibilité accrue de 140 à 180% par rapport aux souches « historiques » de SARS-CoV-2 !!!
  • Réinfections très fréquentes (estimées à 28% des cas dans la ville de Manaus où 78% de la population était pourtant déjà immunisée par une première infection)

Pour rappel, le variant britannique a provoqué une 3ème vague massive en Europe alors qu’il n’est pas doué « d’échappement immunitaire », et que sa transmissibilité n’est accrue que de 70% !

L’expansion rapide du variant brésilien est également amorcée au Canada, dans la province de Colombie-Britannique, où il progresse sur un mode exponentiel plus rapide que pour les variants britannique ou sud-africain (https://thetyee.ca/Analysis/2021/04/05/P1-Variant-Poses-Threat-BC/), et notamment chez des sujets jeunes (20-49 ans). Ceci préoccupe fortement les autorités locales car les données brésiliennes ont montré que la létalité associée au variant P.1 était fortement accrue dans ces classes d’âges par rapport aux autres variants (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.24.21254046v1) :

  • 3,15 fois plus élevée pour les 20-29 ans ;
  • 1,93 fois plus élevée pour les 30-39 ans ;
  • 2,1 fois plus élevée pour les 40-49 ans ;
  • 1,8 fois plus élevée pour les 50-59 ans.

Enfin, les données épidémiologiques publiées par les Pays-Bas montrent que le variant brésilien représente 7% des génomes séquencés localement, avec une progression de 60% par semaine, ce qui devrait en faire le variant majoritaire sur leur territoire à la mi-mai (https://twitter.com/HJWesteneng/status/1380972645387284485?s=20).

Une accélération de la stratégie vaccinale pourrait-elle nous permettre d’éviter un désastre quand on sait que cette mutation est plus transmissible ? 

Accélérer la stratégie vaccinale est indispensable pour apporter une protection, même partielle, au plus grand nombre d’individus possibles. En vaccinant, on peut espérer réduire la contagiosité des individus même si cela ne permettra pas de bloquer la transmission virale. On peut espérer que, même si elles peuvent encore être infectées, les personnes vaccinées présenteront une excrétion virale plus faible et sur une durée plus courte que les personnes non-vaccinées. Ainsi, à mesures barrières égales, il sera d’autant plus facile d’obtenir un R < 1 qu’une grande part de la population soit vaccinée.

Il ne faut cependant pas s’attendre à ce que la vaccination signe la fin de la pandémie. Le virus va continuer à circuler au sein de la population vaccinée. Pour comprendre cela, il faut d’abord se rappeler des caractéristiques de SARS-CoV-2 et de l’immunité induite par des vaccins systémiques (injectables). Le virus se transmet par voie respiratoire, sous forme d’aérosols et de gouttelettes, et possède un foyer de réplication au niveau de nos muqueuses ORL. Les vaccins systémiques induisent essentiellement une réponse immunitaire de type humorale par production d’anticorps de classe IgM et IgG circulantes, ainsi qu’une réponse cellulaire (via les lymphocytes T CD8+), qui protègent les tissus pulmonaires profonds mais peu ou pas les muqueuses ORL (https://twitter.com/florian_krammer/status/1310427555707658243?s=20). Ainsi, les vaccins systémiques en cours de déploiement sont très efficaces pour obtenir une protection contre les formes pneumoniques sévères, mais très peu efficaces pour empêcher l’infection au niveau ORL, et donc peu efficaces pour empêcher la transmission virale. Sur les 8 études cliniques réalisées en vie réelle pour mesurer l’efficacité des vaccins sur la transmission virale et contre les infections y compris asymptomatiques, seules 2 sont basées sur un suivi virologique systématique et continu, face aux variants actuellement en circulation, et ne montrent une efficacité que de 29 à 41% contre la transmission virale ! Les 6 autres études sont toutes basées sur des données issues d’un suivi virologique guidé par la symptomatologie qui conduit à fortement sous-estimer la survenue d’infections chez les sujets vaccinés (plus souvent asymptomatiques), ou alors très lacunaires avec parfois près de 86% des vaccinés n’ayant eu aucun test de dépistage après leur vaccination ! (https://twitter.com/C_A_Gustave/status/1379913173092950019?s=20).

L’exemple chilien nous montre également qu’on ne fait pas face à une vague épidémique par la seule vaccination. La vaccination peut prévenir la survenue d’une nouvelle vague (à condition d’être déployée massivement, et de ne pas être confrontée à des variants en échappement immunitaire), mais elle ne peut pas arrêter une vague de contaminations déjà en cours. Le Chili a très largement vacciné sa population avec notamment les vaccins CoronaVac (de SinoVac) et de Pfizer. Plus de 38% de la population chilienne a déjà reçu une 1ère dose vaccinale (au 3ère rang mondial, avec une proportion >2 fois plus élevée qu’en France), et plus de 24% de la population avec 2 doses (2ème rang mondial, avec une proportion 5 fois plus élevée qu’en France). Et pourtant, le Chili connaît sa plus forte hausse de contaminations, hospitalisations et décès depuis le début de la pandémie ! (https://twitter.com/C_A_Gustave/status/1373698035042156549).

Source : https://ourworldindata.org/covid-vaccinations

De nouvelles données venus d’Israël alertent également sur le danger d’une stratégie ne reposant que sur la vaccination. Alors que le pays connaît très peu de contaminations liées au variant sud-africain, il semble que sa prévalence parmi les personnes vaccinées (exclusivement par des vaccins à ARNm, donc parmi les plus immunogènes), soit 8 fois supérieure à la prévalence observée chez les non-vaccinés ! (https://www.timesofisrael.com/real-world-israeli-data-shows-south-african-variant-better-at-bypassing-vaccine/). Ceci suggère un avantage sélectif majeur de ce variant au sein d’une population déjà immunisée. Un constat en accord avec les données déjà obtenues in vitro et montrant que le variant sud-africain échappe aux anticorps neutralisants induits par la vaccination (avec une réduction de neutralisation virale de l’ordre de x7 à x9). Pour le variant brésilien P.1, cette réduction de neutralisation est de l’ordre de x3 à x4, mais sa transmissibilité semble plus grande qu’avec le variant sud-africain. Ce variant brésilien P.1 pourrait donc poser le même problème d’échappement immunitaire, avec une circulation toujours soutenue au sein d’une population pourtant immunisée par une première infection ou par la vaccination.   

L’apparition de tels variants ne doit-elle pas nous obliger à changer de stratégie pour stopper la propagation du virus ?

Le changement de stratégie est impératif et incontournable si l’on souhaite espérer une sortie de crise à moyen terme.

Actuellement nous faisons reposer toute notre stratégie sur la seule vaccination et ses aléas (de production, de livraison, d’effets indésirables, de défiance, d’échappement immunitaire…). L’OMS n’a de cesse de le répéter : « cela ne suffira pas » (https://twitter.com/mvankerkhove/status/1379333447542530048?s=20), et les pays qui misent tout sur la vaccination vont perdre (https://twitter.com/WorldAffairsPro/status/1353765556663373825?s=20).

Nous n’avons instauré aucune stratégie de suppression virale visant à écraser l’incidence des contaminations au plus proche de zéro. Ainsi, le virus va continuer à circuler activement dans la population. Il va donc pouvoir évoluer rapidement par acquisition de nouvelles mutations et recombinaisons génomiques. Cette évolution va se produire au sein d’une population de plus en plus largement immunisée (via les infections et via la vaccination), ce qui va induire une forte pression de sélection sur le virus. Ainsi, nous allons favoriser l’émergence de nouveaux variants en échappement immunitaire, toujours moins sensibles à la vaccination et toujours plus transmissibles.

On oppose à ce risque, la possibilité de facilement mettre à jour les vaccins à ARNm. Pourtant, cette mise à jour n’est pas aussi simple qu’on le croit. Tout d’abord, il faut détecter à temps les nouveaux variants pour pouvoir anticiper la modification des vaccins en conséquence. Contrairement à la grippe, nous ne bénéficierons pas d’un décalage saisonnier entre les deux hémisphères pour anticiper les souches virales risquant de circuler l’année suivante sur notre territoire.

La mise à jour vaccinale se fera donc toujours avec un temps de retard. Puis, viendra alors la problématique de la production massive ! Le monde entier aura soudainement besoin du vaccin mis à jour. Au vu des difficultés de production actuelles, il est très difficile d’espérer une mise à jour rapide et régulière des vaccins à grande échelle.

Ce déploiement sera d’autant plus laborieux qu’il devra être appliqué à la quasi-totalité de la population à intervalles réguliers ! Enfin, certains variants comme le variant britannique B.1.1.7, voient leur neutralisation par anticorps être réduite alors qu’ils ne portent pas de mutations associée à une perte de cible reconnue par les anticorps neutralisants. Ceci est dû au gain d’affinité de ces variants pour notre récepteur ACE2, ce qui réduit l’équilibre physico-chimique de fixation des anticorps sur la protéine virale Spike. Ce phénomène ne pourra pas être corrigé, même par une mise à jour vaccinale. En laissant le virus circuler toujours plus, on risque de favoriser ce phénomène qui sera de moins en moins compensable par la mise à jour des vaccins.

Outre l’émergence locale de nouveaux variants, nous ne faisons toujours rien pour empêcher l’importation de variants déjà en circulation à l’étranger. On peut par exemple citer le variant brésilien P.1 et les quelques 1000 voyageurs brésiliens arrivant en France chaque semaine en provenance directe d’un foyer épidémique totalement hors de contrôle (sans compter les vols indirects) !

Que leur demandons-nous à leur arrivée ?

  • Un test de dépistage (RT-PCR ou TAG) datant de moins de 72h, ce qui n’élimine pas le risque d’importation du variant : la contamination peut être survenue au cours des 72h entre le test et l’arrivée ; le test peut être faussement négatif s’il est trop précoce, ou réalisé sur un prélèvement de mauvaise qualité, ou à l’aide d’un test dont la sensibilité est trop faible…) ; voire être carrément falsifié avec de faux certificats de résultats ;
  • Une déclaration sur l’honneur indiquant un isolement volontaire de 7 jour sur le lieu de résidence : ce qui n’est pas contrôlé et donc probablement pas respecté, et de toute façon bien trop court pour assurer une protection contre l’importation du variant ;
  • Un test antigénique à l’arrivée (depuis cette semaine), qui reste un test peu sensible (1 infecté sur 3 n’est pas détecté par ce type de test), et soumis aux risques de faux-négatif.

De plus, on sait que le variant P.1 circule déjà activement dans de nombreux pays. Il serait donc insuffisant de cibler le Brésil avec des mesures renforcées sans les appliquer à l’ensemble des autres voyageurs.

C’est également le cas pour la plupart des autres variants préoccupants comme par exemple le nouveau « variant indien », porteur de mutations associées à l’échappement immunitaire humoral (vis-à-vis des anticorps) mais aussi cellulaire, et avec une transmissibilité accrue. L’Inde connaît une nouvelle vague massive de contaminations, hospitalisations et décès poussée par ce nouveau variant. On pourrait donc être tenté de cibler les voyageurs en provenance d’Inde avec des mesures renforcées, mais si on scrute la base de données GISAID (recueil des génomes séquencés), on constate que >25% des génomes associés à ce nouveau variant ont été identifiés au Royaume-Uni ! Il est donc probable que ce « variant indien » soit déjà présent sur le sol français en raison des échanges étroits entre la France et le Royaume-Uni.

Si on veut préserver l’efficacité vaccinale et éviter une 4ème vague associée à ces variants, il est presque déjà trop tard pour agir !

Il faudrait tout d’abord instaurer des mesures de contrôles aux frontières pour limiter l’importation de ces variants et arrêter de nourrir leurs chaînes de contaminations sur notre territoire.

Ces mesures ne doivent pas reposer sur des tests de dépistage mais sur des quarantaines strictes et obligatoires.

Pour rappel, comme le maire de Marseille l’indiquait en début d’année, le méga-cluster marseillais associé au variant britannique B.1.1.7 avait été initié par une touriste britannique dont le test de dépistage était négatif à l’arrivée, illustrant ainsi le danger des tests faussement négatifs (https://www.facebook.com/claudealexandre.gustave/posts/1566240286898614).

Avec les nouveaux variants plus transmissibles, la période d’excrétion virale est souvent supérieure à 12 jours après le début des symptômes (https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/37366884/B117Trajectories_10Feb2021.pdf?sequence=1&isAllowed=y), ce qui imposerait une quarantaine de 14 jours minimum (voire 21 jours pour les personnes immunodéprimées chez qui la réplication virale peut être prolongée).

Cet isolement des voyageurs est déjà imposé dans des hôtels en Islande, au Royaume-Uni, en Norvège, à Taïwan, à Singapour, en Corée du Sud, en Chine, en Océanie…

Du point de vue logistique, il paraît tout à fait accessible à des pays développés occidentaux comme la France. Si cela est impossible, il conviendrait d’en informer les Français car cela réduirait fortement les probabilités d’éviter une 4ème, 5ème… vagues et donc réduirait les perspectives de sortie de crise à moyen terme.

Je ne reviens pas sur les mesures de suppression virale qu’il faudrait également appliquer sur le territoire afin de stopper les chaînes de contaminations déjà actives localement.

Ces mesures ont été répétées, rabâchées, ressassées depuis des mois, en vain. La situation épidémique actuelle en France est de toute façon incompatible avec de telles mesures qui ne peuvent être appliquées que si l’incidence des contaminations est faible afin de permettre un contact tracing efficace et un isolement des infectés et contacts effectif.

Le changement de stratégie est donc impératif et urgent mais il semble hautement improbable au vu des objectifs gouvernementaux, du rejet des mesures sanitaires par la population, et de l’usure des ressources après des mois de « vivre avec ».

La « désensibilisation » de la population face à une morbi-mortalité massive et durable constituera donc un élément important de la gestion de la suite de la pandémie.

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